神经源性异位骨化的诊治进展

姜兴宇,孙田静,王树洪,牛 曼,熊彬媛,郭国宁,喻安永

遵义医科大学附属医院急诊科,贵州 遵义 563003

神经源性异位骨化(neurogenic heterotopic ossification,NHO)是指在中枢系统损伤后非骨组织中骨形成的一种病理现象。在中国NHO的发病率逐年增高,严重影响患者的生活质量[1]。目前对其病理生理知之甚少,手术仍是主要的治疗手段,但手术时机的选择及相关预防手段的有效性尚未得到证实。本文主要就NHO的预防、手术时机的选择及可能的治疗靶点进行综述。

1 NHO流行病学

NHO的主要病因可分为脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)和创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)。文献表明NHO常见于颅脑损伤后,尤其多发于爆炸相关的颅脑损伤。爆炸产生的高能压、波、电磁脉冲以及有毒气体引起的中枢和外周神经损伤可能诱发NHO[1]。研究发现SCI患者中出现NHO的比例(20%～25% )较TBI患者(10%～23% )更高[2]。NHO通常出现在中枢神经损伤早期,伤后2个月是发病的高峰期,主要累及四肢肌肉及关节连接部,以髋关节最常见,其次为肘关节、肩关节及膝关节,主要表现为关节局部疼痛、活动范围减少以及异常骨形成[3]。

2 NHO诊断

NHO的形成通常发生于中枢神经损伤后的1～3个月内,早期可能出现局部疼痛、肿胀。随着疾病的进展可能出现受累关节的活动受限甚至强直[4]。因此NHO需与蜂窝织炎、深静脉血栓、骨髓炎等有相似症状的疾病鉴别。目前NHO的诊断主要依赖于影像学检查。X线仍是首选检查,三相骨扫描是诊断NHO的金标准;CT及MRI检查主要应用于NHO术前评估。超声检查因其安全、经济、敏感性高、便捷的特性被越来越多地用于临床早期NHO的检测。此外单光电子断层扫描、拉曼光谱也有望应用于NHO的早期诊断[5]。检查手段的多样性也使NHO的早期诊断、治疗成为可能。

3 NHO治疗进展

3.1药物治疗 炎症被认为在NHO的发展中起重要作用[5]。目前非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)仍是预防各类异位骨化最有效的治疗手段。研究发现NSAIDs药物对于NHO的预防同样有效[6]。一项包含108例SCI患者的临床回顾性研究表明在中枢神经损伤后预防性使用吲哚美辛或塞来昔布,NHO发生率显著降低,但长期服用NSAIDs药物引起的胃肠道反应及骨折不愈合等不良反应也越来越受到关注[7]。双磷酸盐类药物因具有抑制矿物质沉积的特性也被用于NHO的预防。动物实验表明[8-9]接受依替磷酸盐治疗的NHO发生率显著下降。但也有研究发现该类药物只能延缓而不是预防NHO的矿化,停药后矿化可能继续进展[10]。因此上述药物的临床有效性仍需大量的临床试验证实。

3.2手术治疗 NHO形成后手术切除是唯一的有效手段[4]。手术干预不应以完全切除为目标,“功能性”部分切除不仅能明显改善患者生活质量,而且能显著降低术中出血和术后感染的风险[11]。过去认为手术的恰当时机是NHO完全成熟后(即18～24个月,相当于弗氏骨形成),这样既可以避免术中出血也可降低NHO的复发率。但近年来越来越多的研究表明手术延迟与复发之间似乎没有联系,关节僵硬程度是决定手术时机更重要的因素。延迟手术可能导致关节僵直及失用性肌肉萎缩、骨质疏松等一系列并发症[12]。术前评估是手术成功的关键,CT三维重建技术对术前评估至关重要,该技术能够直观描绘骨化位置及周围组织,对于手术入路的选择及降低手术相关并发症发生率起重要作用。MRI可以作为CT的一种有价值的替代方法,特别适用于肾功能衰竭或对碘造影剂过敏的患者的术前评估[13]。但手术治疗也存在易复发、出血及术后感染等缺点[14]。

3.3放射治疗 目前放射治疗广泛应用于预防髋关节术后异位骨化的复发或作为一种NSAIDs药物不耐受患者的替代疗法。有研究表明放射治疗在预防异位骨化的效果与NSAIDs药物相似但对胃肠道的刺激更小[6]。放射治疗具有明显的剂量依赖性。中等剂量(7～8Gy)预防术后异位骨化的复发效果最佳[15]。研究发现单次大剂量与多次小剂量照射效果相仿,但反复照射后骨不连发生的风险更高[16]。近年来放射治疗也被用来预防NHO的形成及术后的复发。Lee等[17]研究证实放射治疗可减轻NHO患者的疼痛,增加受累关节的活动。但用来预防髋关节术后异位骨化的常规剂量似乎不适用于预防NHO的发生及术后复发。照射的最佳剂量、照射周期及时机仍有待进一步探索。

3.4冲击波治疗 冲击波疗法作为一种非侵入性措施,已用于治疗多种肌肉骨骼疾病[18]。研究发现[15]冲击波疗法不仅具有促进新生血管形成、抗细胞凋亡和软骨保护的作用,还具有缓解疼痛及抗炎作用。因此近年来也被应用于NHO的治疗。Jeon等[19]进行了一项为期7周的临床试验,试验表明冲击波治疗降低了NHO患者的疼痛等级(VAS评分由7～8分降低到3分)。同时冲击波治疗的相关不良反应如局部皮肤红肿、刺痛也很少被报道。对于经常规治疗无效并伴有剧烈疼痛的NHO患者冲击波治疗似乎是不错的选择。

3.5运动疗法 运动疗法在NHO的治疗中仍存在争议。一些研究认为过早的运动可能会加重组织水肿及出血,从而诱发或加重NHO[20]。但大部分学者认为适度的运动会改善患者的运动功能,并预防关节的强直[21]。

3.6中医疗法 中医认为异位骨化归属于"瘀血痹"范畴。病因可归纳为气滞血瘀、经脉痹阻、瘀血蕴结于肌肉组织[22]。治疗上一般给予补气活血、化瘀止痛、软坚散结等治疗。传统经典方补阳还五汤加减、桃红四物汤加减配合中医按、推、揉、擦等推拿理筋手法在髋关节术后异位骨化预防及治疗中取得不错的效果,此外补阳还五汤加减还能促进脊髓功能恢复[22]。但目前对NH0的中医治疗报道较少,需进一步研究中医疗法对NHO治疗效果。

总之,NHO治疗开发进展慢,相关药物预试验的预期效果欠佳。因此需要寻找新的标志物及开发新的靶向药物来预防或治疗NHO。

4 NHO研究进展

4.1 潜在生物标志物

4.1.1骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP):BMP作为TGF-β家族的成员在整个异位骨化过程中起核心作用[9]。一项关于受伤军人的前瞻性研究发现最终形成异位骨化的患者伤口表现出持续增高的炎症水平;BMP-2蛋白质表达也具有类似趋势[23]。同时研究[24]也发现损伤后高炎症反应、成骨相关基因及微环境中BMP-2过表达的患者更容易进展为NHO。因此BMP-2的表达水平可能作为标志物来预测NHO发生及进展。

4.1.2白细胞介素-6(IL-6):研究证明某些炎症因子水平的改变与创伤后NHO发病相关[25]。Evans等[23]发现遭受高能量损伤军人的血清以及伤口分泌物中IL-6、IL-0的浓度显著升高

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