阿巴西普治疗抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎的临床研究进展

黄 倩，李 涛，谢 艳，廖 霞，张全波，青玉凤

（川北医学院附属医院老年科1，风湿免疫科2，四川 南充 637000）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性炎症性自身免疫性疾病，通过破坏免疫耐受，引起对称型滑膜炎症，导致骨和软骨的破坏，影响关节功能，导致关节变形甚至出现残疾[1]，大大降低患者的生活质量。同时，巨大的财务支出也给患者、家属和社会带来了沉重的负担。既往RA 的治疗方法主要以传统改善病情抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，cs－DMARDs）为基础，辅以非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）等。近几年，以肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhabitors，TNFi）为代表的生物抗风湿药物（biological disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）使得RA 患者有了更多的治疗选择，并且也使得越来越多患者的临床症状得到了缓解。然而，有数据表明[2]，在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者未能达到DAS28 改善。

阿巴西普（abatacept），一种T 细胞选择性共刺激免疫调节剂，由细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）细胞外结合域融合免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，通过中断T 细胞激活的第二信号，阻止T 细胞的激活，减少下游炎症反应，进而抑制关节损伤[3]。阿巴西普在国外已有十多年的临床应用历史，且有真实的研究数据，但国内的数据很少。本文概述了阿巴西普的作用机制以及阿巴西普治疗ACPA 阳性RA 的临床疗效、安全性，旨在为临床医生对于使用阿巴西普的获益及风险提供参考。

1 阿巴西普与ACPA 阳性RA

在RA 患者的血清中，50%～80%的患者存在以类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）等为主的自身抗体[4]。这些自身抗体与RA 的发病相关，且在疾病的诊断上有着关键性的作用。研究表明相较于RF，ACPA 滴度更能可靠地分辨出更高活动度的患者[5]。有研究表明[6]，ACPA 可在发病前患者的血清中检测到，这对于诊断早期RA 有极大的意义。根据血清中ACPA 滴度可以分为血清反应阳性和血清反应阴性RA，以上两种代表不同的疾病实体，它们的发病机制可能有所不同[7]，尽管它们在临床症状、治疗方案存在重叠，但在遗传结构、细胞病理学、临床疾病表型、治疗反应以及可能的分子发病机制方面等方面存在差异[8]。研究表明，ACPA 阳性RA 患者通常比ACPA 阴性患者更易发展成具有侵袭性的疾病[9]，ACPA 阳性的RA 也有着更快的疾病进展、更高的疾病活动性、更严重的关节损伤和更差的预后[10，11]，包括较高的死亡率[12]。

RA 患者的治疗目标是通过针对性的治疗方法实现低疾病活动度状态，以防止关节损伤和畸形，并保持身体功能和生活质量。RA 的治疗包含以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来氟米特（leflunomide，LEF）为主的传统合成的csDMARDs 为基础，联合NSAIDs，必要时加用糖皮质激素。近几年，以TNFi为代表的bDMARDs 正在崛起。然而，有数据表明在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者DAS28 未能得到改善[2]，所以对于TNFi 治疗反应不足的患者，T细胞共刺激信号调节剂-阿巴西普可能是一种选择。2019 版的欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南指出，对于TNFi治疗6 个月内未达到治疗目标的RA 患者，可考虑使用包括阿巴西普在内的bDMARDs[13]。

2 阿巴西普的作用机制

阿巴西普由CTLA-4 和细胞外结合域融合的免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，与常用的针对细胞因子途径的bDMARDs 不同，它是首个靶向T 细胞的生物制剂[14]。RA 发病机制涉及T 细胞的激活，促使产生以TNFα 和白细胞介素（interleukin，IL）-1 为主的促炎细胞因子，因此抑制T 细胞活化是RA 治疗的重要靶点。在T 细胞激活的通路中，至少需要来自抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APC）的两种信号：第一个信号是T 细胞受体与APC 上主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的结合；第二个信号是由T 细胞上的共刺激受体与APC 上的配体结合，主要表现为APC表面的CD80/CD86 与T 细胞表面的CD28 结合[15]。阿巴西普的CTLA-4 对CD80/CD86 的亲和力大约是CD28 的500～2500 倍[16]，通过中断第二信号，从而阻止T 细胞的激活。Pieper J 等[17]通过比较阿巴西普作用前后T 细胞功能表示，相较于ACPA 阴性患者，阿巴西普显著降低了ACPA 阳性患者的调节T细胞，以及Th1、Th2 和Th17 细胞产生的效应细胞因子，减少了下游炎症反应及关节损伤。阿巴西普可能还通过干扰单核细胞向滑膜组织的迁移[18]、减少自身抗体分泌[19]、减少滤泡T 辅助细胞的分化[20]等多重方式影响RA 的发病机制。

3 阿巴西普与csDMARDs、bDMARDs 疗效比较

3.1 阿巴西普与csDMARD 在临床中，以MTX 为代表的csDMARDs 仍是RA 患者的主要用药，通过对csDMARD 与csDMARDs 联合bDMARDs 用药的疗效进行比较，可以为临床医师提供更多的治疗方案。日本的一项研究[21]，在使用MTX 治疗的同时，随机加用阿巴西普或安慰剂，在第16 周、52 周后，阿巴西普组的DAS28（CRP）缓解率均明显高于安慰剂组。Jansen DTST 等[22]的研究结果也显示，在ACPA阳性的早期RA 患者中，与单独使用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 导致ACPA 滴度降低更为明显，甚至部分患者转化为ACPA 阴性，同时这些患者的DAS28（CRP）、临床疾病活动指数、放射学指标更好地得到了缓解。以上研究均表明了与单用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 可以进一步改善ACPA 阳性RA 患者的临床症状。这对于RA 患者，特别是ACPA 阳性的RA 患者来说，可以在csDMARDs 治疗效果不显著时加用阿巴西普。并且阿巴西普的使用方法为皮下注射、每周一次，患者依从性较好，对于改善预后有很大的益处。在Alten R 等[23]的一项研究中部分患者接受阿巴西普联

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