妊娠期糖尿病中相关长链非编码RNAs 的研究

高晓梅，赵 蓉，李慧珍，廖 靖，李玉婷，周玉吉，黄金智

（1.广东医科大学研究生院，广东 湛江 524001；2.广东医科大学附属医院妇产科，广东 湛江 524001）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠前未诊断出患有糖尿病，但在妊娠中、末期出现血糖水平较高的疾病[1]。GDM 是一种常见的妊娠代谢紊乱。有研究发现[2]，GDM 的患病率约为妊娠女性的7%。GDM 可同时对母体和胎儿产生较严重危害，母体血糖升高可致孕妇流产、早产的风险升高；母体血糖升高使胎儿血糖也相应升高，胎儿体内胰岛素反应性分泌增加，导致娩出巨大儿、畸形儿的风险增加，同时容易诱发阴道撕裂、肩难产和胎儿窒息等不良妊娠结局。另有研究表明[3，4]，GDM的孕妇产后罹患2 型糖尿病和心血管疾病的风险增加，预计20%～50%患GDM 的女性在10～20 年内就会患上2 型糖尿病，而其后代患远期代谢性疾病的风险比健康女性的后代增加了2～8 倍。GDM 是一种多因素所致的疾病，目前其常见的发病风险有肥胖、胰岛素抵抗、炎症等，但发病机制尚未完全阐明。因此，GDM 的早期诊疗意义重大，而明确GDM 可能存在的发病分子标记物和发病机制已迫在眉睫。长链非编码RNAs（long-non-coding RNAs，lncRNAs）是长度超过200 个核苷酸的一类非编码RNA。根据与附近具有编码蛋白能力基因的位置可将其分为基因间LncRNAs，反义LncRNAs，双向LncRNAs，内含子LncRNAs 以及增强子LncRNAs[5]。LncRNAs 几乎在人体所有组织中广泛表达。lncRNAs 不直接编码蛋白质，但在DNA 合成、基因表达、转录及转录后修饰等生物学过程中发挥重要作用[6-8]。目前一些研究已证实运动系统疾病、心血管系统疾病、消化系统疾病等多种疾病均与lncRNAs 的异常表达有关。为此，本文概述了lncRNAs 的生物学特征，综述了lncRNAs 在GDM 中的研究进展及分子调控机制，旨在为lncRNAs 作为GDM 发病的生物标志物及治疗的分子靶点的研究提供参考。

1 LncRNAs 在GDM 中的差异表达

Morán I 等[9]研究发现，lncRNAs 在人类胰岛中有上千余种表达，其中55%为特异性表达，并参与调节胰岛β 细胞发育和功能。在GDM 小鼠胎盘组织中，Huang C 等[10]研究发现，82%的lncRNAs 表达上调，这为lncRNAs 在GDM 孕妇的研究中提供了理论支持。与此同时，在人类胎盘中发现了许多具有调节作用的lncRNAs[11，12]。许多胎盘的lncRNA 通过调节滋养细胞分化、增殖与迁移参与了GDM 的发病[13]，并且在GDM 患者脐血中也发现了较多差异表达的lncRNA。Tang L 等[14]将GDM 患者和健康对照的胎盘样本进行对比，发现86 个lncRNA 上调，86 个lncRNA 下调，提示lncRNA 在GDM 中呈现不同的表达模式和潜在的作用。随着科学技术的不断发展，Cao M 等[15]利用微阵列技术发现，84 个mRNAs和256 个lncRNAs 在GDM 患者脐血外显体中的差异表达，且差异表达的mRNAs 与胰高血糖素信号通路（GDM 相关的重要途径）有关。以上研究说明了LncRNAs 在GDM 中的差异表达的更多可能性，也为以后其在GDM 中的研究提供更多新思路。

2 GDM 相关的失调lncRNAs 分型

2.1 lncRNA MALAT1 lncRNA MALAT1 是定位在11q13.1 染色体上的位点，其在哺乳动物体内具有高度保守性，参与调控生物进化过程[16]。lncRNA MALAT1 在糖尿病一系列并发症的发病过程中扮演重要角色，如lncRNA MALAT1 可以通过促进葡萄糖诱导的炎症介质影响内皮稳定性，从而可能参与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病性心肌病等病变的形成[17-20]，通过干预lncRNA MALAT1 的表达可能改善糖尿病并发症的发病情况，从而进一步改善糖尿病患者的生存率。妊娠期糖尿病是特定时期的一种糖尿病类型。Zhang Y 等[21]研究揭示，妊娠期糖尿病患者胎盘组织中lncRNA MALAT1 的表达明显高于正常孕妇，而通过siRNA 的干预可以下调lncRNA MALAT1 的表达，并发现其可能通过调节TGF-β/NF-κB 信号通路来抑制炎症发生和GDM 胎盘滋养细胞的增殖、侵袭和迁移过程。此外，在GDM妇女的血清中也发现LncRNA MALAT1 表达上调，而且其与LncRNA P21 和LncRNA H19 的表达呈正相关[22]，这也提示LncRNA P21 和LncRNA H19 的表达上调对于GDM 的发病可能也有潜在的影响。然而李丽等[23]研究发现，LncRNA MALAT1 在GDM孕妇血清中的表达下调，而且lncRNA MALAT1 表达下调的孕妇较易发生巨大儿、新生儿低血糖等不良妊娠结局，显然，在涉及LncRNA MALAT1 在GDM 孕妇血清中的相对表达量方面存在争议，该争议是否与GDM 患者血糖升高的严重程度有关，目前尚不明确，亟需进一步探索。

2.2 lncRNA MEG3 lncRNA MEG3 是定位于人类染色体14q.32.2 上的位点[24]，在很多人的卵巢、胰腺、肾上腺等[25]正常组织中均表达。现有的一些研究提示LncRNA MEG3 与糖尿病的发病有关，如LncRNA MEG3 通过作为miR-214 的竞争性内源性RNA 调控转录激活子4 的表达，促进肝脏胰岛素抵抗，同时它还可以通过激活叉头框蛋白1，增加葡萄糖6 磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达，促进糖异生，减少糖原合成，进而诱发糖尿病[26，27]。而在妊娠期糖尿病发病的相关研究中，Ye HH 等[28]研究发现，与健康对照组相比，GDM 患者的人脐静脉内皮细胞中lncRNA MEG3 过表达，这可能导致miR-370-3p 下调，AFF1 上调，进而通过抑制PI3K/AKT 通路影响GDM 的进程，为通过下调lncRNA MEG3 的表达延缓GDM 的进程提供了一定的实验基础。在GDM 孕妇血液及胎盘绒毛组织中也发现lncRNA MEG3 水平较正常孕妇明显上调，同时还发现上调LncRNA MEG3 可抑制胎盘滋养细胞的活力、迁移和侵袭，从而介导细胞凋亡，下调LncRNA MEG3 的表达则表现出相反的作用[29]。以上结果提示lncRNA MEG3 可能成为GDM 的一种新的诊断标志物和治疗靶点。

2.3 lncRNA H19 lncRNA H19 是定位于人染色体11p15.5 上的位点，是最早被鉴定的印迹基因之一，被报道与胰岛素的抵抗密切相关[27]。Gao Y 等[30]研究表明lncRNA H19 在2 型糖尿病患者和胰岛素抵抗的啮齿类动物的肌肉中表达下调，敲除lncRNA H19 可损害肌细胞胰岛素信号通路和葡萄糖摄取，从而导致血糖

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